Antybiotykowe przemiany

Tworzenie nowych leków nie jest ani łatwe, ani tanie. Dlatego zamiast szukać nowych substancji ulepsza się i zmienia te już istniejące.

Trudności z otrzymaniem nowego leku wynikają przede wszystkim z faktu, że ograniczona jest liczba punktów uchwytu działania leczniczego w komórce, co z konieczności ogranicza liczbę substancji teoretycznie możliwych do zastosowania. By zmienić znany już związek, zazwyczaj ingeruje się w skład chemiczny, a przez to zwykle i w strukturę przestrzenną cząsteczki, np. przez zamianę grup pobocznych. W ten właśnie sposób powstawały kolejne „ulepszone wersje" jednego z pierwszych antybiotyków makrolidowych - erytromycyny.

Długa lista wad

Erytromycynę już w 1952 r. wprowadzono do użytku klinicznego jako pierwszy z makrolidów. Ten występujący naturalnie w organizmie Gram-dodatniej bakterii Saccharopolyspora erythraea antybiotyk jest używany do dziś, posiada jednak kilka wad, takich jak liczne interakcje.

Stąd też powstały kolejne, półsyntetyczne antybiotyki makrolidowe o identycznym mechanizmie i podobnym spektrum działania, ale ulepszonych właściwościach. Należą do nich roksitromycyna i klarytromycyna, które mimo korzystniejszego profilu działań niepożądanych nie pozbyły się jednak jednego z głównych problemów odziedziczonych po erytromycynie, a mianowicie licznych interakcji wynikających z hamowania cytochromu P450.

Korzystne zmiany

Ten problem rozwiązuje azytromycyna, która powstała przez przekształcenie grupy karbonylowej w pozycji 9 głównego pierścienia w grupę oksymową z jej następczą redukcją. Rezultatem tego była również zmiana struktury pierścienia z 14- na 15-atomową, a przez to i odmienne drogi metaboliczne substancji. Z uwagi na istotną zmianę struktury cząsteczki, azytromycyna stała się prekursorem nowej podgrupy w obrębie makrolidów - tzw. azalidów, zwanych czasem także makrolidami II generacji.

Oprócz wyeliminowania większości z typowych dla makrolidów interakcji, zmiana struktury wpłynęła korzystnie na farmakokinetykę leku. Azytromycyna jest eliminowana bardzo wolno, kumuluje się w tkankach i utrzymuje w nich poziomy terapeutyczne nawet kilka dni, co umożliwia bardziej przyjazne dla pacjenta dawkowanie raz na dzień oraz skracanie czasu terapii, w wybranych wskazaniach nawet do pojedynczej dawki. Zmiana właściwości fizykochemicznych oraz wynikająca z niej dobra biodostępność po podaniu doustnym ułatwiły także przygotowanie różnych postaci leku. Obecnie są dostępne wszelkie postaci doustne azytromycyny w szerokim zakresie dawek, co ułatwia dobór odpowiedniej dla danego pacjenta postaci i sposobu podawania.

lek. med. Grzegorz Górniewski

„Farmacja i Ja”, listopad 2008